ال-سیترولین

L- سیترولین بعنوان یک آمینواسید غیر ضروری طبقه‌بندی می‌شود یعنی بدن می‌تواند آن را در مقادیر کافی جهت تأمین تمام نیازهای بیوشیمیایی و فیزیولوژیک خود بسازد. شرایطی وجود دارد که در آن بدن نمی‌تواند مقادیر کافی از این ماده را تولید کند. در این حالت L-سیترولین باید از طریق رژیم غذایی تأمین شود. یکی از این شرایط سندرم روده‌ی کوتاه است.

روده محل اصلی تولید L-سیترولین در بدن می‌باشد. سندرم روده‌ی کوتاه یک ناهنجاری سوء جذب می‌باشد که در اثر برش و برداشتن قسمتی از روده‌ی باریک طی عمل جراحی ایجاد می‌شود. از این رو، مکان اصلی تولید L-سیترولین به مقدار زیادی کاهش یافته، در نتیجه سطوح پلاسمایی L-سیترولین کم شده و سطوح پلاسمایی L-آرژینین هم کاهش می‌یابد.(L-سیترولین پیش ساز اصلی L-آرژینین می‌باشد.)

در این شرایط L-سیترولین و L-آرژینین، هر دو، آمینواسید ضروری گشته و باید از طریق رژیم غذایی تأمین شوند. از این رو بهتر است L-سیترولین و L-آرژینین را بعنوان آمینواسید‌های نسبتاً ضروری یا ضروری تحت شرایط خاص در نظر گرفت.
شرایط دیگری نیز وجوددارد که باید L-سیترولین از طریق رژیم غذایی تأمین شود. L-سیترولین یک واسطه‌ی کلیدی در سیکل اوره می‌باشد. انسان موجودی است که اوره را به عنوان فرآورده‌ی اصلی حاصل از متابولیسم پروتئین‌ها دفع می‌کند و این عمل را از طریق سیکل اوره انجام می‌دهد که یک سیکل متابولیک بوده، درکبد انجام شده و از پنج مرحله بیوشیمیایی تشکیل شده است.

اختلالات ژنتیکی ارثی خاصی درمتابولیسم اوره وجود دارد که در آنها مقادیر زیاد یا بسیار کم L-سیترولین تولید می‌شود. در هر دوی این حالات بیشتر ازاینکه اوره تولید شود، مقادیر اضافی از آمونیاک تولید می‌شود. این حالت را فقط یک ماهی استخوانی دفع کننده‌ی آمونیاک می‌تواند کنترل کند ولی برای انسان می‌تواند کشنده باشد. خوشبختانه، اختلالات ارثی در متابولیسم سیکل اوره نادر هستند.

اولین مرحله در سیکل اوره واکنش بین آمونیاک و بیکربنات می‌باشد که انرژی آن از طریق آدنوزین تری فسفات (ATP) تأمین می‌شود و بوسیله آنزیم کربومیل فسفات سنتتاز (CPS) کاتالیز می‌شود تا کربومیل فسفات تولید شود. دومین مرحله‌ی سیکل، واکنش بین کربومیل فسفات و L-اورنیتین است که طی آن L-سیترولین تولید شده واین واکنش بوسیله‌ی آنزیم اورنیتین ترنس کربامیلاز (OTC) کاتالیز می‌شود. کمبود هر یک از این دو آنزیم منجر به کاهش سطح سرمی L-سیترولین شده و بوسیله‌ی L-سیترولین خوراکی درمان می‌شود.
L-سیترولین همچنین به عنوان یک آمینواسید غیر پروتئینی طبقه‌بندی می‌شود، یعنی L-سیترولین نمی‌تواند حین انجام فرایند ترجمه، که طی آن اطلاعات ژنتیکی به پروتئین‌ها تبدیل می‌شوند، به داخل زنجیره‌ی پروتئینی در حال ساخت وارد شود. هر آمینواسید پروتئینی، کدون سه نوکلئوتیدی مخصوص به خود دارد. L-سیترولین کدون سه نوکلئوتیدی برای خود ندارد.

با این حال این اسید آمینه در برخی از پروتئین‌ها یافت می‌شود که این حالت به دلیل اصلاح آن پروتئین‌ها بعد از ترجمه اتفاق می‌افتد. پروتئین‌هایی که به این روش اصلاح شده‌اند پروتئین‌های سیترولینه نامیده می‌شوند.
L- سیترولین مدت کوتاهی است که توجه جامعه‌ی علمی را به خود جلب کرده است. سالها، اینگونه تصور می‌شود که این ماده فقط یک واسطه در سیکل اوره است. تا اینکه این تصور در دهه‌ی 1980 تغییر کرد، زمانیکه نشان داده شد L-سیترولین بطور مداوم از روده‌ی کوچک به داخل گردش خون ترشح می‌شود و اساسا توسط کلیه‌ها برداشت شده و به L-آرژینین متابولیزه می‌شود (به توضیحات مربوط به L- آرژینین مراجعه کنید). با کشف نقش L-آرژینین بعنوان پیش ساز در تولید نیتریک اکسید (NO) و اهمیت NO در سیستم قلبی عروقی، سیستم عصبی و سیستم ایمنی، و ارتباط نزدیک بین L-سیترولین و L- آرژینین، توجه جامعه‌ی علمی به سمت L-سیترولین جلب شد.

اخیرا، شواهدی کشف شده که نشان می‌دهند این آمینواسید غیر پروتئینی نقش مهمی در تنظیم تولید پروتئین‌ها دارد.
فرمول تجربی L-سیترولین بصورت C6H13N3O3 می‌باشد و وزن مولکولی آن 175/19 است. این ماده از لحاظ شیمیایی به صورت 2-آمینو–5- (کربامویل آمینو)پنتانوئیک اسید توصیف می‌شود و شماره ثبت آن در CAS 372-75-8 است. L-سیترولین همچنین با نام‌های سیترولین، N5– (آمینو کربامویل) - L-اورنیتین، دلتا– اوریدونور–والین، آلفا–آمینو–دلتا–اوریدو والریک اسید شناخته می‌شود ومخفف سه حرفی آن بصورت CIT می‌باشد. L-سیترولین در آب بسیار محلول است. با اینکه L-سیترولین یک L-آمینواسید است ولی معمولاً فقط بصورت سیترولین ذکر می‌شود.

فعالیت آنتی اکسیدانی: L-سیترولین در برخی از گیاهان بعنوان متابولیت ثانویه عمل می‌کند. متابولیت‌های ثانویه از گیاهان در برابر شرایط استرسی مختلف محافظت می‌کنند. این ماده از برگ‌های هندوانه، در برابر آسیب در شرایط خشکسالی محافظت می‌کند.
گیاهان مستعد آسیب در برابر آفت‌ها، قارچ‌ها و علف‌های هرز هستند. خشکی یکی از عوامل اصلی تهدید کننده حیات می‌باشد که تولید مثل گیاهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

در شرایط خشکی، تولید و تکثیر گونه‌های فعال اکسیژن شامل رادیکال‌های هیدروکسیل افزایش یافته، که منجر به آسیب‌های اکسیداتیو به سلولهای گیاهی شده و نوکلئیک اسیدها، پروتئین‌ها، کربوهیدرات‌ها و لیپیدهای آنها را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

سلول‌های گیاهی چندین مکانیسم دفاعی آنتی اکسیدانی در برابر شرایط اکسیداتیو دارند که شامل مولکولهای کوچک آنتی اکسیدان و آنزیم‌های آنتی اکسیدان می‌باشد.هر چند، تحت شرایط خشکی، استرس خشکی میتواند بر تمام این مکانیسم‌های دفاعی غلبه کند.
هندوانه‌های وحشی که در صحرای Kalahari در Botswana رشد می‌کنند تحمل بسیار بالایی در برابر شرایط خشکی از خود نشان می‌دهند. حتی زمانیکه تحت شرایط خشکی طولانی مدت زیر نور شدید آفتاب قرار می‌گیرند سیستم فتوسنتز این گیاهان بطور طبیعی فعالیت می‌کند. شرایط خشکی منجر به تحریک تجمع مقدار زیادی L-سیترولین در برگهای هندوانه می‌شود.

حتی هنداونه‌ی معمولی که می‌خوریم نیز مقادیر قابل ملاحظه‌ای L-سیترولین در پوست و میوه‌ی خود می‌باشد. دیوید لیوینگستون مکتشف معتقد است که هندوانه از صحرای Kalahari منشأ گرفته است. البته غلظت L-سیترولین در هندوانه‌های صحرای Kalahari و برگ‌های آنها بسیار بیشتر از هندوانه‌هایی است که ما می‌خوریم. مطالعات نشان داده‌اند که L-سیترولین یک نابود کننده بسیار قوی رادیکال‌های هیدروکسیل می‌باشد که از DNA و آنزیم‌های متابولیک در برابر شرایط اکسیداتیو محافظت می‌کند.

شناسایی مکانیسم دقیق اثر محافظت کننده‌ی L-سیترولین در برابر شرایط اکسیداتیو و واکنش‌های شیمیایی مختلفی که بین L-سیترولین و رادیکال‌های هیدروکسیل اتفاق می‌افتد نیاز به مطالعات بیشتری دارد.
به نظر می‌رسد L-آرژینین خود اثرات زیان آوری در هندوانه داشته و در هندوانه وحشی یک سری مکانیسم‌های تنظیمی برای ذخیره کردن L-سیترولین به جای L-آرژینین وجود دارد. از طرف دیگر، استفاده از هندوانه غلظت پلاسمایی L-آرژینین را در بالغین افزایش می‌دهد که به ظاهر سودمند است.
کنترل فشار خون: فراهم زیستی نیتریک اکسید (NO) در اندوتلیوم عروق عامل اصلی تنظیم تون عروقی است.

زمانی که فراهم زیستی NO در اندوتلیال کاهش می‌یابد، مانند استرسهای اکسیداتیو، عروقی خونی منقبض شده که منجر به افزایش فشار خون می‌شوند. مولکول سیگنال دهنده‌ی NO با افزایش cGMP داخل سلولی (گوانوزین مونو فسفات حلقوی)، که منجر به فعال شدن پروتئین کیناز 1 وابسته بهcGmp (PKG1) می‌شود، تون عروقی را تنظیم می‌کند.
همانطور که در بالا بحث شد، L-آرژینین پیش ساز NO، شامل NO اندوتلیال (eNo) می‌باشد. افزایش L-آرژینین در بدن منجر به افزایش eNO , NO شده که این امر باعث انبساط عروق خونی و کاهش فشار خون می‌شود. مکمل L-آرژینین در چندین مطالعه برای اثبات نقش گشاد کنندگی عروقی آن بکار رفته است. نتایج عموماً نا امید کننده بوده‌اند که تصور می‌شود تا حدودی به دلیل کاتابولیزه شدن L-آرژینین در کبد و روده‌ی باریک توسط آنزیم‌های آرژیناز می‌باشد. در مقابل، مکمل
L-سیترولین به آسانی جذب شده، در کبد و روده‌ی باریک کاتابولیزه نشده و در نهایت به L-آرژینین تبدیل می‌شوند.
یک مطالعه اخیراً تأثیر L-سیترولین را روی تولید
L-آرژینین، cGMP ادراری و سرعت دفع نیترات (اندازه‌گیری cGMP و تولید NO)، نسبتL- آرژینین پلاسما به دی متیل آرژینین نا متقارن (ADMA)، یک مهار کننده‌ی داخلی NO سنتاز (نسبت  آرژنین-L /ADMA)، پارامترهای فارماکوکینتیک ) Cmax، Tmax، Cmin و (AUC و وازودیلاتاسیون وابسته به میزان جریان خون مورد بررسی قرار داد. این مطالعه یک تحقیق تصادفی متقاطع دوسویه کور کنترل شده با دارونما بوده که در آن 20 فرد سالم با فشار خون طبیعی 6 دوز دارویی متفاوت از دارونما، L-آرژینین و L-سیترولین را دریافت کردند.

این تحقیق 7 روز به طول انجامید و هدف آن تعیین مدلی برای انجام مطالعه بر روی اثر ضد فشار خونی L-سیترولین بود. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که L-سیترولین، به صورت وابسته به دوز، بیشتر از L-آرژینین، AUC (سطح زیر منحنی) و Cmax (حداکثر غلظت) L-آرژینین پلاسما را افزایش می‌دهد. حداکثر دوز L-سیترولین (3 گرم دو بار در روز) Cmin (حداقل غلظت) L-آرژینین پلاسما را افزایش داده، نسبت  آرژنین-L /ADMA را بطور قابل توجهی زیاد می‌کند، که نشانگر کاهش اثر مهاری NOS می‌باشد- که سودمند است.

علاوه بر این، cGMP ادراری و نیترات ادرار هر دو بطور قابل توجهی افزایش یافتند- که این مسئله نیز سودمند است. FMD با حالت پایه‌ی بدون مصرف دارو هیچ تفاوتی نکرد- که چندان خوب نیست.ولی بررسی تمام اطلاعات و یافته‌های FMD نشان داد که بین افزایش نسبت  آرژنین-L /ADMA و بهبود FMD ارتباط وجود دارد. محققان این مطالعه به این نتیجه رسیدند که مکمل L-سیترولین غلظت پلاسمایی L-آرژینین را افزایش می‌دهد و بصورت وابسته به دوز ارسال سیگنال وابسته به NO را زیاد می‌کند. از این بررسی نتایجی بیشتر از این حاصل نشد. داوطلبان شرکت کننده در این مطالعه، سالم و دارای فشار خون نرمال بودند.
مطالعات کلینیکی گسترده تر با مدت درمانی طولانی تر، برای بررسی تأثیر مکمل L-سیترولین روی عملکرد اندوتلیال در موارد اختلال عملکرد اندوتلیال و بیماری‌های عروقی (شامل فشار خون بالا، بالا بودن میزان کلسترول خون، بیماری عروق کرونر و بیماری عروق محیطی) مورد نیاز است.
موش‌های با افزایش فشار خون خود بخودی (SHR) یک مدل حیوانی برای مطالعه افزایش فشار خون اولیه می‌باشد. همانطور که در بالا توضیح داده شد، فراهم زیستی نیتریک اکسید اندوتلیال (eNO) عامل اصلی تعیین کننده‌ی تون عروقی و فشار خون می‌باشد.

فراهم زیستی پایین eNO عروق منجر به انقباض عروق و افزایش فشار خون می‌شود. آشکار شد که سطوح پایین NO در کلیه‌ی SHR های ماده منجر به افزایش فشار خون در آنها می‌شود (مرحله‌ی prehypertension). در این بچه موش‌های مؤنث، بیان ژن آرژینو سوکسینات سنتاز، که در تولید L-آرژینین کلیوی نقش دارد، و بیان ژن حامل-Y آمینواسید کاتیونیک کلیوی، که در باز جذب L-آرژینین نقش دارد، هر دو در SHRهای 2 روزه و 2 هفتگی در مقایسه با موش‌های دارای فشار خون نرمال گروه کنترل کاهش یافته بود. علاوه بر این، SHRهای مؤنثی که 2 هفته سن داشته اند، NO بسیار کمتری در کلیه هایشان داشته‌اند ولی در قلبشان اینگونه نبوده است. دادن مکمل L-سیترولین به موش‌های مادر موجب افزایش میزان NOی کلیوی در بچه SHR‌های مؤنث در 2 هفته شده و منجر به اصلاح دائمی فشار خون بالا در آنها شد. در بچه موش‌های مؤنث SHR، افزایش فشار خون در مدت 20 هفته ایجاد شد. مکانیسم عمل اثرات ضد فشار خونی L-سیترولین آشکار نیست.
فعالیت آنابولیک (احتمالی): چندین مطالعه وجود دارد که نشان می‌دهند، تحت شرایط خاصی، L-سیترولین رژیم غذایی میتواند اثرات آنابولیک پروتئینی داشته باشد. نشان داده شده است که L-سیترولین باعث تعدیل متابولیسم پروتئین ماهیچه‌ها، در موش‌های پیر با تغذیه‌ی بد شده است. سوء تغذیه‌ی پروتیئن-انرژی در میان افراد مسن شایع می‌باشد، بخصوص افراد فقیر و افرادی که توسط خانواده و یا دوستانشان پشتیبانی نمی‌شوند.

یک فرضیه بیان می‌کند که پاسخ ضعیف به تغذیه در افراد مسن می‌تواند به علت باقی ماندن آمینو اسید‌ها در احشا باشد، یعنی تعداد کمی از آمینواسیدها به گردش خون سیستمیک میرسند. L-سیترولین، برخلاف L-آرژینین، توسط کبد برداشت و متابولیزه نمی‌شود و میتواند باعث بهبود بخشیدن به وضعیت تعادل نیتروژنی و وضعیت تغذیه‌ای شود. در یک مطالعه روی موش‌های پیر مبتلا به سوء تغذیه، دیده شد که مکمل L-سیترولین منجر به افزایش کلی در تولید پروتئین و افزایش میزان پروتئین در عضلات شد. یک رژیم غذایی استاندارد تأثیری روی تولید پروتئین یا محتوای پروتئین عضلات ندارد. مکانیسم دقیق این اثر آنابولیک احتمالی معلوم نیست.
در یک مطالعه‌ی دیگر، قسمت زیادی از روده‌ی گروهی از موش‌ها را قطع کردند. دیده شد که L-سیترولین غلظت L-آرژینین را افزایش داده و بالانس نیتروژنی را در این حیوانات بهبود می‌بخشد. در واقع، L-سیترولین توسط کبد برداشت و متابولیزه نمی‌شود و می‌تواند در این شرایط بالانس نیتروژن را به طریقی حفظ کند.
در این دو حالت مختلف – موش‌های مسن با سوء تغذیه و موش‌هایی که تحت برش قسمت وسیعی از روده شان قرار گرفتند – دیده شد که L-سیترولین نقش مهمی در بالانس نیتروژن و وضعیت پروتئین داشته است.

اخیراً، کشف شده است که L-سیترولین همچنین می‌تواند تولید پروتئین را درماهیچه‌ها تحریک کند. مکانیسم عمل این تأثیر آشکار نیست ولی چندین تصور در مورد آن وجود دارد – شاید این تأثیر بعلت توانایی L-سیترولین در تولید L-آرژینین، یا بعلت تحریک ترشح انسولین و یا هورمون رشد و یا نقش L-سیترولین به عنوان یک حامل نیتروژن به داخل عضلات باشد. دو مورد اخیر ذکر شده تأثیرات غیرمستقیم L-سیترولین می‌باشد.

اگرچه این اسید آمینه می‌تواند تأثیر مستقیم نیز در تحریک تولید پروتئین در عضلات داشته باشد.اخیراً چندین مطالعه احتمال تأثیر مستقیم
L-سیترولین را مطرح کرده‌اند. اگر این مسئله صحیح باشد
L-سیترولین نقش اساسی در هوموستاز پروتئین بازی می‌کند. آیا آمینواسیدهایی وجود دارند که بطور مستقیم تولید
پروتئین را تحریک کرده و توانایی ارسال سیگنال را داشته باشند؟ L-لوسین یکی از مواردی است که به ذهن میرسد
و جالب اینکه هیچیک از L-لوسین و L-سیترولین در
کبد متابولیزه نمی‌شوند. مطالعات بیشتری باید در این زمینه صورت گیرد.

ین بخش در مورد فارماکوکینتیک (PK) L-سیترولین با توضیح واکنش‌های شیمیایی مختلفی که L-سیترولین در آنها بعنوان یک واکنش گر یا یک محصول شرکت دارد آغاز می‌شود.
تولید L- سیترولین از L-آرژینین بوسیله‌ی نیتریک اکسید سنتاز:
فعالیت نیتریک اکسید سنتاز (NOS) L-آرژینین را به NO و L-سیترولین تبدیل می‌کند. در این واکنش، L-آرژینین، NADPH و اکسیژن واکنش دهنده‌ها و NO، L-سیترولین و NADP فرآورده‌ها می‌باشد. سه فرم (ایزوفرم) از نیتریک اکسید سنتاز وجود دارد – یک فرم عصبی بنام nNos، یک فرم اندوتلیالی بنام eNOS و یک فرم تحریک شونده بنام iNOS.
تولید L-سیترولین در سلولهای روده‌ی باریک از
L-گلوتامین و L-آرژینین:
روده‌ی باریک محل اصلی تولید L-سیترولین در انسان‌ها بوده و پیش ساز اصلی L-سیترولین، آمینواسید L-گلوتامین می‌باشد. حدود 90% از L-سیترولین در گردش از L-گلوتامین ایجاد می‌شود. حدود 10% از L-سیترولین در گردش نیز از
L-آرژینین ایجاد می‌شود. L-گلوتامین توسط گلوتامیناز به
L-گلوتامات تبدیل می‌شود. L-گلوتامات توسط اورنیتین آمینوترنسفراز به L-اورنیتین تبدیل می‌شود. L-اورنیتین بوسیله اورنیتین کربومیل ترنسفراز به L-سیترولین تبدیل می‌شود.
 L-سیترولین به کلیه‌ها رفته و در آنجا توسط آرژینو سوکسینات سنتاز و آرژینو سوکسینات لیاز به L-آرژینین تبدیل می‌شود.
L-سیترولین در روده‌ی باریک نیز میتواند از L-آرژینین تولید شود زیرا سلول‌های روده‌ای 2 آنزیم – آرژیناز II و اورنیتین کربومیل ترنسفراز – برای تولید L-سیترولین دارند. اگرچه، فعالیت دو آنزیم کاتابولیز کننده‌ی L-سیترولین –آرژینو سوکسینات سنتاز و آرژینو سوکسینات لیاز – در روده‌ی باریک بسیار کم است.

از این رو، L-سیترولین نمی‌تواند در همانجا (روده‌ی باریک) برای تولید L-آرژینین استفاده شود و به همان صورت به داخل گردش خون آزاد می‌شود. آنچه اهمیت دارد این است که L-سیترولین توسط کبد برداشت نمی‌شود و اساساً توسط کلیه‌ها برداشت می‌شود. از آنجا که کلیه آرژینو سوکسینوسنتاز و آرژینوسوکسینولیاز فعال دارد، ولی سایر آنزیم‌های سیکل اوره را ندارد، L-آرژینین آزاد می‌شود، و 75% از L-سیترولین تولید شده در روده‌ی باریک توسط کلیه‌ها برداشت شده و در آنجا به L-آرژینین تبدیل می‌شود.

سرعت تولید L-سیترولین در روده‌ی باریک عامل قطعی تنظیم کننده تولید کلیوی L-آرژینین می‌باشد. سیکل داخل ارگانی آرژینین–سیترولین–آرژینین به این دلیل است که L-آرژینین رژیم غذایی از تخریب بوسیله‌ی کبد حفاظت شود زیرا L-آرژینین در کبد توسط آرژیناز کاتابولیزه می‌شود. دلیل دیگراین امر این است که سرعت تولید اوره براساس میزان پروتئین دریافتی تنظیم شود زیرا L-آرژینین تنظیم کننده‌ی اصلی تولید اوره می‌باشد.

(L-آرژینین فعال کننده‌ی N-استیل– گلوتامات است که آن نیز به نوبه‌ی خود کربومیل فسفات سنتتاز را فعال می‌کند.) L-گلوتامین دومین تنظیم کننده‌ی اصلی سرعت تولید اوره می‌باشد؛ آمونیاک مشتق شده از متابولیسم L-گلوتامین، گلوتامیناز کبدی را افزایش می‌دهد. L-سیترولین همچنین می‌تواند هوموستاز پروتئین را حفظ کند، بویژه زمانیکه دریافت پروتئین کم می‌باشد.

در شرایط دریافت کم پروتئین، بیان اورنیتین کربومیل ترنسفراز در کبد افزایش می‌یابد، که منجر به افزایش تولید L-سیترولین شده و از این رو تولید اوره در کبد را کاهش می‌دهد.

تولید L-سیترولین در سیکل اوره (در کبد):
کبد و روده‌ی باریک دو ارگانی هستند که نقش اصلی در متابولیسم L-آرژینین دارند. از آنجاییکه فعالیت آرژیناز در کبد بسیار زیاد است، قسمت اعظم L-آرژینینی که به کبد میرسد به اوره تبدیل می‌شود.
سیکل اوره با نام سیکل Krebs-Henseleit نیز شناخته می‌شود که در کبد اتفاق می‌افتد و از پنج واکنش تشکیل شده است – 2 واکنش در میتوکندری و سه واکنش در سیتوزول. نقش اصلی سیکل اوره سم زدایی آمونیاک می‌باشد که محصول نهایی متابولیسم نیتروژن است. ماهی استخوانی می‌تواند آمونیاک را به طور مستقیم دفع کند، ولی در انسان‌ها آمونیاک باید به اوره تبدیل شود.

مرحله‌ی اول در سیکل اوره تبدیل آمونیاک و دی اکسید کربن به کربومیل فسفات می‌باشد که توسط آنزیم کربومیل فسفات سنتتاز کاتالیز می‌شود. سپس کربومیل فسفات با L-اورنیتین واکنش می‌دهد تا L-سیترولین تولید شود که این واکنش بوسیله‌ی آنزیم اورنیتین ترنس کربومیلاز کاتالیز می‌شود. این دو واکنش در میتو کندری اتفاق می‌افتد؛و سه واکنش باقیمانده در سیتوزول. سپس L-سیترولین با آسپارتات واکنش می‌دهد تا آرژینو سوکسینات تولید شود و این مرحله توسط آنزیم آرژینو سوکسینات سنتاز کاتالیز می‌شود.

سپس آرژینو سوکسینات به L-آرژینین و فومارات تبدیل می‌شود و این واکنش بوسیله‌ی آنزیم آرژینو سوکسیناز کاتالیز می‌شود. و در نهایت L-آرژینین به L-اورنیتین و اوره تبدیل می‌شود و کاتالیزور این واکنش آنزیم آرژیناز می‌باشد. این چرخه ادامه می‌یابد.
از تمام این واکنش‌ها مشخص است بیوشیمی L-آرژینین بسیار به بیوشیمی L-سیترولین گره خورده است. همچنین معلوم شد که L-آرژینین بهترین فرم مکمل برای خود
L-آرژینین نیست زیرا در کبد توسط آنزیم آرژیناز شکسته شده و همچنین بخش عظیمی از L-آرژینین رژیم غذایی طی عبور اولیه‌ی احشایی خارج شده و در روده توسط آنزیم آرژیناز شکسته می‌شود تا L-اورنیتین و L-پرولین حاصل شود. آیا
L-سیترولین میتواند نسبت به خود L- آرژینین فرم حامل بهتری باشد؟ فارماکوکینتیک L- سیترولین در زیر توضیح داده شده است و به این سؤال پاسخ می‌دهد.

فارماکوکینتیک L-سیترولین:
فارماکوکینتیک سیترولین در انسان‌ها بطور کامل شناخته نشده است. پس از ورود این اسید آمینه به مجرای گوارش، از لومن روده‌ی باریک به داخل سلول‌های روده جذب می‌شود. مطالعه روی موش‌ها و مطالعات روی سلول‌های Caco-2، یک مدل از سلول‌های روده‌ای انسان، نشان داده‌اند که جذب
L-سیترولین از طریق مکانیسم انتقال فعال وابسته به سدیم انجام می‌شود. به نظر میرسد جذب L-سیترولین کارآمد و کافی باشد. L-سیترولین از داخل سلول‌های روده‌ای به داخل گردش خون آزاد شده و حدود 83% از L-سیترولین در حال گردش توسط کلیه‌ها برداشت می‌شود که قسمت اعظم آن بوسیله‌ی آرژینوسوکسینات سنتاز و آرژینو سوکسینات لیاز به L-آرژینین تبدیل می‌شود.

محل انجام این واکنش در سلول‌های توبول پروگزیمال کلیه‌ها است. برخلاف L-آرژینین، L-سیترولین به طور کامل به کلیه‌ها می‌رسد. L-آرژینین از L-سیترولین تولید می‌شود و خود L-سیترولین بوسیله توبول‌های کلیوی باز جذب می‌شود. کمتر از 1% یک دوز خوراکی L-سیترولین به داخل ادرار دفع می‌شود.
L-آرژینین آزاد شده به داخل خون در بافت‌های مختلف بدن توزیع می‌شود و در آنجا برای تولید پروتئین، اوره، NO و سایر واکنش‌های بیوشیمیایی مورد استفاده قرار می‌گیرد. (به توضیحات L-آرژینین مراجعه کنید.) نکته‌ی جالب و حائز اهمیت این است که مطالعات نشان داده‌اند زمانی که افراد
L-سیترولین دریافت می‌کنند Cmax (حداکثر غلظت پلاسمایی) L-آرژینین بطور قابل توجهی بیشتر از حالتی است که همان دوز L-آرژینین تکمیلی را دریافت می‌کنند.
همانطور که در بالا ذکر شد، L-آرژینین در کبد و روده‌ی باریک توسط آرژیناز بطور قابل توجهی کاتابولیز می‌شود. مکمل L-سیترولین در هیچیک از کبد و روده‌ی باریک کاتابولیز نشده و از لحاظ شیمیایی دست نخورده باقی می‌ماند.

از این رو مشخص می‌شود که L-سیترولین نسبت به خود L-آرژینین فرم حامل بهتری برای L-آرژینین می‌باشد. همچنین نتیجه گرفته می‌شود که می‌توان از L-سیترولین خوراکی برای افزایش فراهم زیستی L-سیترولین و L-آرژینین در گردش خون استفاده کرد بدون اینکه میزان دفع اوره افزایش یابد و از این رو بالانس نیتروژن در بدن انسان‌ها برقرار می‌شود.

L-سیترولین، یک آمینواسید غیر پروتئینی پیش ساز L-آرژینین، می‌تواند در درمان/ پیشگیری از افزایش فشار خون، سندرم متابولیک و بیماری قلبی عروقی کمک کننده باشد. این ماده همچنین می‌تواند در حفظ/ بهبود متابولیسم پروتئین در برخی بیماری‌های روده‌ای مانند سندرم روده‌ی کوتاه مفید باشد. از این دارو مدت‌ها برای درمان برخی ناهنجاری‌های ارثی سیکل اوره استفاده می‌شد.

برخی این ماده را بعنوان یک روش ایمن استفاده از L-آرژینین و بعنوان آمینواسیدی که تحت شرایط خاص ضروری می‌شود، در نظر می‌گیرند و می‌توان از آن بعنوان یک مکمل جایگزین در ناهنجاری‌های مرتبط با کمبود L-آرژینین استفاده کرد. هیچگونه مدرک متقاعد کننده‌ای وجود ندارد که نشان دهد L-سیترولین میتواند عملکرد ورزشی را بهبود بخشیده و یا در درمان اختلال عملکردی نعوظ مفید باشد.

هر چند که این ماده می‌تواند نقش مثبتی در متابولیسم پروتئین ماهیچه‌ها داشته باشد. این مسئله که این ماده می‌تواند در برخی ناهنجاری‌های خود ایمنی مانند روماتوئید آرتریت، پسوریازیس و مالتیپل اسکلروزیس مفید باشد در حد یک فرضیه باقی مانده است.