نوبیلتین

 فرمول تجربی آن  و وزن مولکولی آن 39/402 می‌باشد. ساختارهای شیمیایی زیر در این مبحث توضیح داده شده‌اند. 

تمام فلاونوئیدها دارای یک اسکلت پایه‌ی 15 کربنی می‌باشد که بصورت   نشان داده می‌شود (شکل را ببینید). ساختار معمول آنها بصورت ساختار یک مولکول دی‌فنیل‌پروپان می‌باشد که از دو حلقه‌ی آروماتیک تشکیل شده‌ است و این دو حلقه توسط سه اتم کربن به‌هم متصل می‌شوند.
فلاونوئیدها در میزان اشباع بودن حلقه‌ی C، محل قرار گرفتن حلقه‌ی B روی موقعیت‌های C-2 یا C-3 از حلقه‌ی C و بطور کلی در الگوی هیدروکسیلاسیون و متوکسیلاسیون با هم تفاوت دارند. فلاون‌های پلی‌متوکسیله شده یک اسکلت بنزو-گاما-پیرون، با یک گروه کربونیل در موقعیت C-3 و گروه‌های متوکسی در موقعیت‌های مختلف روی اسکلت بنزو-گاما-پیرون دارند.

فلاون‌های پلی‌متوکسیله شده   بطور معمول گروه‌های فنولیک‌هیدروکسیل آزاد در ساختارهای طبیعی خود (گیاهان) ندارند. و در مقایسه با فلاونوئیدهای پلی‌فنولیک که در ساختار طبیعی آنها (در گیاهان) گلیکون‌ها وجود دارند، PMF‌ها بطور معمول در ساختار طبیعی خود گلیکون ندارند.

اثرات آنتی‌آرتریتی: علاوه بر پروسه‌های التهابی که در ناهنجاری‌های مختلف آرتریتی اتفاق می‌افتند، تغییرات دژنراتیو دیگری نیز وجود دارند که منجر به تخریب غضروف مفصلی می‌شوند.
ماتریکس خارج سلولی در غضروف عمدتاً از کلاژن نوع  ، هیالورونیک‌اسید و اگرکان (یک پروتئوگلیکان وسیع متراکم) تشکیل شده است. از دست دادن اگرکان در مراحل اولیه‌ی تخریب غضروف مفصلی اتفاق می‌افتد. این مسئله منجر به از بین رفتن تمامیت ساختاری و عملکردی غضروف می‌شود.

به نظر میرسد آنزیم‌های اگرکاناز-1 و اگرکاناز-2 نقش مهمی در تخریب غضروف در بیماری‌های آرتریتی دارند. نوبیلتین، در فیبرو بلاست‌های سینوویال کشت شده‌ انسان، در بیان اگرکاناز-1 و اگرکاناز-2 که با واسطه‌ی اینترکولین-1 بتا   صورت میگیرد، دخالت می‌کند. در آرتریت ناشی از کلاژن موش‌ها، نوبیلتین بیان mRNA ی اگرکاناز-1 و اگرکاناز-2 را در بافت مفصل سرکوب می‌کند و بطور مؤثری از تخریب اگرکان توسط اگرکاناز در غضروف جلوگیری کرده و در نتیجه مانع از تخریب غضروف می‌شود.
اثرات آنتی‌آتروژنیک (ضد ایجاد پلاک آترواسکلروز): فلاون‌های پلی‌متوکسیله شده‌ مرکبات، بخصوص تانگرتین (tangeretin)، بطور قابل توجهی میزان کلی‌کلسترول و LDL-کلسترول را در موش‌های آزمایشگاهی کاهش می‌دهند. چگونگی مکانیسم این اثر کاهش چربی مشخص نمی‌باشد.
تصور می‌شود برداشت نامتعادل لیپو پروتئین‌های اکسید شده با دانسیته‌ی کم (Ox-LDL) و LDL تغییر یافته (modified) توسط گیرنده‌های ماکروفاژهای خورنده وقایع اصلی در پاتوژنز آترواسکلروز می‌باشد. برداشتOX-LDL به داخل ماکروفاژها، آنها را تبدیل به سلولهای کف‌آلود می‌کند که پیش‌ ساز آتروما (atheroma) می‌باشد. همچنین LDLهای تغییر یافته در اثر استیلاسیون (acetyl-LDL) نیز توسط گیرنده‌های ماکروفاژهای خورنده به داخل ماکروفاژها برداشت می‌شوند و در آنجا تحت تأثیر اکسیداسیون قرار گرفته و سلولهای کف‌آلوده تولید میکنند. نوبیلتین میتواند متابولیسم LDL‌های استیله را مهار کند که باعث اثرات آنتی‌آتروژنیک این فلاون مرکبات می‌شود.
اثرات آنتی کارسینوژنیک (ضد ایجاد سرطان): گزارش شده است که نوبیلتین باعث تحریک تمایز در سلولهای لوسمی میلوئید موش‌ها می‌شود، از تکثیر سلولهای اسکواموس در انسان جلوگیری می‌کند و اثرات آنتی موتاژنی دارد.
TPA (12و0-تترادکانوئیل فوربل-13-استات) یک ماده‌ی کارسینوژن است که باعث ایجاد تومورهای بدخیم در پوست موش می‌شود. به نظر میرسد نیتریک اکسید (NO) بطور نزدیکی با پاتوژنز سرطان‌های اپیتلیال ارتباط دارد. زمانیکه TPA در سلولهای HL-60 پرومیلوسیت تمایز یافته‌ی انسانی مورد استفاده قرار میگیرد، NO و آنیونهای سوپراکسید   تولید می‌شوند. زمانیکه TPA بصورت موضعی در پوست موش ICR استفاده می‌شود، تغییرات التهابی و پیش بدخیمی فوراً ایجاد شده و گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن ایجاد می‌شوند.

زمانیکه نوبیلتین قبل از TPA روی پوست موش استفاده شد، دیده شد که این ماده التهاب پوست، استرس اکسیداتیو و ایجاد تومور در پوست را مهار می‌کند. مکانیسم ویژه‌ی این اثر ضد سرطان این ماده بطور کامل شناخته نشده است.
نوبیلتین میتواند از طریق تنظیم سطوح لپتین، اثرات شیمیایی پیشگیرانه در برابر سرطان کولون داشته باشد. آدیپوسایتوکاین‌ها شامل لپتین، آدیپونکتین و فاکتور نکروز کننده‌ی تومور- آلفا (TNF- آلفا) یک گروه از پروتئین‌های مترشحه از سلولهای چربی می‌باشد که متابولیسم لیپیدها و کربوهیدرات‌ها را تحت تأثیر قرار میدهند. تصور می‌شود که آدیپو سایتوکاین‌ها در سندرم متابولیک، اپیدمی در حال رشد چاقی و سایر اختلالات نقش دارند.

مطالعات آزمایشگاهی اخیر بیان میکنند که برخی از آدیپوسایتوکاین‌ها میتوانند بطور قابل توجهی تکثیر سلولهای بدخیم را در آزمایشگاه و احتمالاً در بدن موجودات زنده تحت تأثیر قرار دهند. زمانیکه ماده‌ی کارسینوژن آزومتان به موش‌ها تزریق شد، سطح سرمی لپتین در این موش‌ها 6 برابر بیشتر از موش‌هایی بود که آزومتان دریافت نکرده بودند. هیچ تفاوت قابل توجهی در سطوح آدیپونکتین، IL-6 و تری‌گلیسیریدها بین دو گروه وجود نداشت. تومورهای کولون نیز در موش‌ها کشف شد.

به دنبال مصرف خوراکی نوبیلتین در موش‌هایی که آزومتان دریافت کرده بودند، دیده شد که نوبیلتین بدخیمی کولون را متوقف کرده و بطور قابل توجهی سطوح لپتین را کاهش می‌دهد. در سرطان سلولهای کولون HT-29، نوبیلتین تکثیر وابسته به لپتین سلولها را مهار کرد ولی روی تکثیر غیروابسته به لپتین سلولها تأثیری نداشت. علاوه بر این، نوبیلتین ترشح لپتین را در سلولهای چربی تمایز یافته‌ی   موش کاهش داد ولی روی ترشح آدیپونکتین تأثیری نداشت و احتمالاً این کاهش ترشح لپتین از طریق غیرفعال کردن کینازهای فعال شده توسط میتوژن که توسط سیگنالهای خارج سلولی تنظیم می‌شوند (MEK) صورت میگیرد.

به‌نظر میرسد که سطوح بالای لپتین سرمی میتواند باعث پیشرفت سرطان کولون در موش‌ها شود، در حالیکه نوبیلتین میتواند اثرات پیشگیرانه‌ی شیمیایی در برابر سرطان کولون داشته باشد و این اثر را تا حدودی از طریق تنظیم سطوح لپتین ایفا می‌کند. بخوبی شناخته شده است که فعال شدن MEK با تهاجم تومور و متاستاز همراه است. نوبیلتین فسفریلاسیون MEK را مهار می‌کند، از این‌رو بیان MMP (متالوپروتئینازماتریکس) بعنوان یک تحریک‌کننده‌ی متاستاز تومور را در سلولهای HT-1080 فیبروسارکوم انسانی تحریک شده با TPA
(-o,12 تترادکانویل‌فوربل) ساپرس می‌کند. TPA فعالیت MEK را در سلولهای HT-1080 افزایش داده ولی فعالیت افزایش یافته‌ی MEK توسط نوبیلتین کاهش می‌یابد. این کاهش باعث مهار فسفریلاسیون کیناز تنظیمی خارج سلولی (ERK) می‌شود. به ‌نظر میرسد نوبیلتین فعالیت MEK را مهار کرده و در نتیجه باعث کاهش فسفریلاسیون ERK می‌شود، ازاین‌رو از طریق ساپرس فعالیت متالوپروتئیناز ماتریکس در سلولهای HT-1080 باعث جلوگیری از متاستاز تومور می‌شود.
اثرات ضد قارچی: مکانیسم اثرات ضد قارچی نوبیلتین (به توضیحات بالا مراجعه کنید) بطور کامل شناخته شده نیست.
اثرات ضد التهابی/ تنظیم کنندگی سیستم ایمنی: تخریب غضروف مفصلی یک اتفاق شایع در استئوآرتریت، روماتوئیدآرتریت و سایر شرایط آرتریتی می‌باشد. به‌نظر میرسد متالوپروتئیناز ماتریکس (MMP) نقش مهمی در تخریب اجزای ماتریکس بافت همبند مبتلایان به روماتوئیدآرتریت و استئوآرتریت دارد. سایتوکاین‌های پیش التهابی مانند اینترلوکین–1 (IL-1) و TNF -آلفا و اینترلوکین-(IL-6) 6 تولید پیش‌سازهای MMP یا   و پروستاگلاندین   را از سلولهای مزانشیمال در مناطق التهابی افزایش میدهند.
 نوبیلتین به‌طور مؤثری در تولید ProMMP-9 / پروژلاتیناز B در فیبروبلاست‌های سینوویال موش، سرکوب تولید   در اثر تحریک IL-1 در فیبروبلاست‌های سینوویال انسان، کاهش انتخابی بیان mRNAی COX-2 (سیکلواکسیژناز) (روی MRNAی COX-1 اثر ندارد)، تولید   در اثر لیپوپلی‌ساکارید و بیان ژن سایتوکاین‌های التهابی شامل اینترلوکین-1 آلفا، IL-2 بتا، IL-6 و α- TNF در سلولهای ماکروفاژ موش، کاهش بیان ژن و تولید ناشی از IL-2 در ProMMP-1 / پروکلاژناز-1 و Pro-MMP-3 یا پروستروم لیزین-1 در فیبروبلاست‌‌های سینوویال انسان و افزایش تولید TIMP (مهارکننده‌ی بافتی متالوپروتئیناز) مهارکننده‌ی داخلی MMP، تأثیر دارد. این اثرات ضدالتهابی و تنظیم کنندگی سیستم ایمنی نوبیلتین از چندین جهت مشابه اثرات ضدالتهابی و تنظیم کنندگی سیستم ایمنی کورتیکواستروئیدها می‌باشد. مکانیسم اثر نوبیلتین که از طریق آن تولید   را سرکوب کرده، در حالیکه تولید TIMP-1 را افزایش می‌دهد نامشخص است و مطالعات بیشتری برای تعیین متابولیسم اثرات ضد التهابی و تنظیم سیستم ایمنی این فلاون پلی‌متوکسیله باید انجام شود.
آسم یک بیماری مزمن التهابی راه‌های هوایی است. پاتوفیزیولوژی التهاب راه‌های هوایی عبارتست از ارتشاح ائوزینوفیل‌ها (بخصوص اگر یک جزء آلرژیک نیز برای آسم وجود داشته باشد.)، افزایش ترشح موکوس، کنده‌شدن سلولهای اپیتلیال و بازسازی راه هوایی. این میتواند به‌دلیل ادامه‌ی فعالیت سلولهای التهابی (ائوزینوفیل‌ها، لنفوسیت‌ها، ماکروفاژها، بازوفیل‌ها و ماست سل‌ها) و تولید مدیاتورهای پیش‌التهابی و سایتوکاین‌ها باشد.

نوبیلتین التهاب ائوزینوفیلی راه‌های هوایی را در موش‌های مبتلا به آسم مهار می‌کند. مکانیسم اثر این تأثیر مشخص نمی‌باشد ولی ممکن است به دلیل کاهش سطوح کموکاین ائوتاکسین، تسکین التهاب ائوزینوفیلی راه‌های هوایی و ایجاد آپوپتوز ائوزینوفیل‌ها از طریق افزایش بیان fas-RNA باشد. همانطور که واضح است باید مطالعات بیشتری برای درک اثرات ضد التهابی/ ضدآسم نوبیلتین انجام شود.
تولید مدیاتورهای پیش التهابی عمدتاً در سطح رونویسیDNA به RNA از طریق فعالیت فاکتورهای رونویسی تنظیم می‌شود. مهمترین این عوامل، فاکتور رونویسی NF-KappaB (فاکتور هسته‌ای- کاپا B) می‌باشد. NF-KappaB بوسیله‌ی تعدادی از سیگنال‌ها شامل استرس اکسیداتیو، سایتوکاین‌ها و لیپوپلی‌ساکارید باکتریایی (LPS) فعال می‌شود. مهار بیان NF-KappaB هدف اصلی در تولید مواد ضد التهابی می‌باشد.

دیده شده است که نوبیلتین فعالیت رونویسی NF-KappaB تحریک شده توسط LPS را در ماکروفاژهای موش مهار می‌کند، همچنین تولید NO و  ، بیان پروتئین iNOS, CPX-2 (نیتریک‌اکسیدسنتاز تحریک‌شونده) را نیز مهار می‌کند. بطور قابل توجهی، نوبیلتین فعالیت اتصال به DNA را در NF-KappaB مهار کرده و تولید داخل سلولی گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) را نیز مهار می‌کند. ROS فعالیت NF-KappaB را تنظیم می‌کند. مکانیسم این اثر ضد التهابی بطور کامل شناخته نشده است.
بدترین عارضه‌ی عفونت قارچی یا باکتریایی، قبل از مرگ، شوک‌ سپتیک می‌باشد. در باکتری‌های گرم منفی، اندوتوکسین لیپوپلی‌ساکاریدی از باکتری‌ها آزاد شده و مونوسیت‌ها، سلولهای اندوتلیال و سلولهای اپیتلیال را فعال کرده و باعث به راه افتادن یک پاسخ التهابی شدید می‌شود که توسط مونوسیت‌ها رهبری میگردد.

بعلاوه، در عفونت با باکتریهای گرم منفی، در نتیجه‌ی تحریک با LPS، فاکتور بافتی (TF) پیش انعقادی سپسیس در سلولهای اندوتلیال عروق، مونوسیت‌های در گردش و سلولهای اپیتلیال ریوی و کلیوی بیان می‌شود. TF یک گلیکوپروتئین غشا است که آبشار انعقادی را به راه انداخته و منجر به ایجاد شرایط ترومبوتیک خطرناک می‌شود.
سلولهای دسته‌ی THP-1 مونوسیت‌های انسانی، زمانیکه توسط LPS تحریک می‌شوند، میزان بیان پروتئین TF و سطوح mRNA را افزایش میدهند. همچنین اتصال پروتئین‌های هسته به NF-KappaB و فاکتور رونویسی AP-1 (پروتئین فعال کننده)، در سلولهای THP-1 تحریک شده توسط LPS افزایش می‌یابد. پیش درمانی با نوبیلتین باعث مهار بیان پروتئین TF و سطوح mRNA در اثر تحریک با LPS شده و همچنین اتصال NF-KappaB و AP-1 به پروتئین‌های هسته‌ای را کاهش می‌دهد.
SP1 (پروتئین فعال کننده‌ی ویژه‌ی توالی) یک فاکتور رونویسی ضروری برای بیان TF در نتیجه‌ی تحریک با LPS در سلولهای THP-1 می‌باشد. دیده شده است که نوبیلتین از طریق مهار SP1 و همچنین مهار فعالیت NF-KappaB و AP-1، از بیان TF در اثر تحریک با LPS جلوگیری می‌کند.
اخیراً، کشف شده است که برخی از متابولیت‌های نوبیلتین- دی‌دمتیل‌نوبیلتین و  دمتیل‌نوبیلتین- اثرات ضد التهابی بیشتری نسبت به خود نوبیلتین دارد. این متابولیت‌ها احتمالاً اثرات ضدالتهابی خود را از طریق سرکوب بیان ژن COX-2 و iNOS اعمال میکنند. (به توضیحات مربوط به فارماکوکینتیک مراجعه کنید.)
اثرات محافظت از سیستم عصبی و افزایش قوه‌ی شناختی: بیماری آلزایمر (AD) مهمترین و جدی‌ترین مثال از اختلالات شناختی است. این بیماری با کاهش پیشرونده‌ی عملکرد شناختی مشخص می‌شود و با افزایش سطوح بتا- آمیلوئید (Abeta) جدا شده از پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) و پلاک‌های آمیلوئید در مغز همراه است. همچنین التهاب سلولهای عصبی که عمدتاً در اثر فعالیت میکروگلیال‌ها در مغز ایجاد می‌شود نیز نقش مهمی در پاتوژنز AD دارد.
تقویت پاسخ بلندمدت (LTP)، افزایش مدت زمان ارتباط بین دو سلول عصبی می‌باشد که در اثر تحریک همزمان آن دو ایجاد می‌شود. تلاش‌های زیادی برای درک مکانیسم و چگونگی تقویت ارتباطات سیناپسی انجام شده و در خلال این تلاش‌ها اهمیت LTP اغراق‌آمیز نیست. از آنجا که سلولهای عصبی توسط سیناپس‌های شیمیایی باهم ارتباط برقرار میکنند،

LTP و پروسه‌ی مخالف آن، کاهش پاسخ بلندمدت، مکانیسم‌های اصلی سلولی هستند که زمینه‌ی یادگیری و حافظه می‌باشد. LTP وابسته به آبشاری از وقایع سیگنال دهنده‌ی سلولی است که در اثر افزایش غلظت cAMP (آدنوزین‌مونوفسفات حلقوی) تحریک و ایجاد می‌شوند. این وقایع عبارتند از: فعال شدن PKA (پروتئین کیناز A) که منجر به فعال شدن ERK (کیناز تنظیم شونده توسط سیگنال خارج سلولی) می‌شود و در نهایت فعال شدن فاکتورهای رونویسی مانند CREB (پروتئین متصل شونده به عامل پاسخ cAMP) و ترجمه شدن آنها به پروتئین‌ها. پس از برقراری LTP فعالیت cAMP و PKA افزایش می‌یابد.
نوبیلتین ارسال سیگنال توسط CREB/ERK/ PKA را در کشت‌های سلولی مانند نورون‌های کشت ‌شده‌ی هیپوکامپ موش افزایش می‌دهد. همچنین از طریق فعالسازی فسفریلاسیون وابسته به PKA در AMPA (آلفا-آمینو-3- هیدروکسی-5- متیل-4- ایزوگزازول پروپیونیک‌اسید)، که زیرواحد گیرنده‌ی Glu R1 (گیرنده‌ی گلوتامات تیپ 1 انسانی) در هیپوکامپ می‌باشد، LTP را تحریک می‌کند.

همچنین نوبیلتین از زوال حافظه‌ی ناشی از Abeta در مدل‌های موش AD جلوگیری کرده و از مهار فسفریلاسیون CREB و PKA توسط Abeta در نورون‌های هیپوکامپ کشت شده پیشگیری می‌کند. نوبیلتین همچنین میتواند اختلالات یادگیری ناشی از آنتاگونیسم گیرنده‌ی N) NMDA-متیل- D–آسپارتات) را از طریق فعال‌سازی ارسال سیگنال ERK در هیپوکامپ موش برطرف کرده و اختلال حافظه را در موش‌هایی که بولبکتومی بویایی شده‌اند بهبود بخشد.

فارماکوکینتیک نوبیلتین کاملاً شناخته نشده و قسمت اعظم آن در حیوانات مورد مطالعه قرار گرفته است. مفدار کمی نوبیلتین از روده‌ باریک جذب می‌شود. این ماده حلالیت بسیار کمی در آب دارد ولی نفوذپذیری آن نسبتاً بالا بوده که باعث فراهم زیستی نسبتاً خوب این فلاون مرکبات می‌شود.

به دنبال جذب، نوبیلتین به احتمال زیاد ابتدا وارد سیستم لنفاوی شده و به گردش خون سیستمیک منتقل می‌شود و از این طریق به بافت‌ها و ارگانهای مختلف بدن شامل کبد میرود. برخلاف فلاونوئیدهای پلی‌فنیلیک، نوبیلتین توسط –UDPگلوکورونوزیل ترانسفراز به یک گلوکورونید، گلوکورونیده نمی‌شود. همچنین توسط سولفوترانسفرازها به یک سولفات، سولفاته نمی‌شود. این موارد به این دلیل است که گروه‌های هیدروکسیل متیله شده‌اند.
متابولیت‌هایی که به دنبال مصرف نوبیلتین در ادرار موش‌ها یافت شد عبارتند از:  دمتیل‌نوبیلتین،  دمتیل‌نوبیلتین و  دی‌دمتیل‌نوبیلتین. مقداری نوبیلتین نیز در ادرار وجود داشت.   دی‌دمتیل‌نوبیلتین و  دمتیل‌نوبیلتین هر دو اثرات ضد التهابی دارند که ظاهراً از طریق ساپرس بیان ژن COX-2 و iNOS صورت میگیرد. برای درک PK نوبیلتین مطالعات بیشتری باید انجام شود.